Anna Maria Ortese nasce a Roma ma si trasferisce presto a Napoli dove frequenta per un breve periodo una scuola commerciale. I suoi studi sono irregolari e la sua formazione è quella di un'autodidatta. Questa caratteristica di mancata formazione scolastica sarà riscontrabile in tutta la sua opera.
Del 1933 è il suo primo debutto con la pubblicazione di tre poesie su «La Fiera Letteraria».
In mare muoiono entrambi i suoi fratelli marinai e per questo motivo passerà tutta la vita con la sorella Maria; questo le causerà una fonte di perenne rimorso per averle sacrificato l’intera vita, infatti non si sposerà mai per rimanerle accanto.
Nel 1937 Bompiani pubblica i racconti Angelici dolori, i quali sono accolti con molto favore, ma anche con violente critiche.
Nel 1939 si reca a Trieste e partecipa ai Littoriali Femminili, vincendoli: ciò le consente di collaborare con importanti riviste come «Il Mattino», «Il Messaggero» e «Il Corriere della sera».
Nel 1953 pubblica la raccolta di novelle II mare non bagna Napoli, alla quale viene assegnato il premio speciale per la narrativa all'edizione 1953 del premio Viareggio.
In uno dei suoi trasferimenti a Milano scrive alcuni racconti che sono raccolti e pubblicati nel 1958 dalla casa editrice Laterza con il titolo Silenzio a Milano; nel 1967 pubblica Poveri e semplici che vince nello stesso anno il Premio Strega. Nel 1975 i tormenti della sua vita la portano a scrivere Il Porto di Toledo, pubblicato da Rizzoli.
A partire dagli anni Ottanta, inizia una corrispondenza con Beppe Costa che la spinge a pubblicare prima Il treno russo (premio Rapallo), poi Estivi terrori. Lo stesso Costa la convince ad accettare la proposta del direttore della casa editrice Adelphi di ristampare le vecchie opere.
Nel 1997 la giuria del Campiello le assegna il premio alla carriera.
Nel gennaio 1997 un suo appello, pubblicato su «Il Giornale», in cui chiede pietà per il criminale nazista Erich Priebke, genera una discussione accesa tra intellettuali e poeti: intervengono, fra gli altri, Carlo Bo, Erri De Luca e Cesare Segre.