È stato uno scrittore cileno. Militante di Unità popolare, fu costretto a lasciare il paese in seguito al colpo di stato che mise fine al governo di Allende. Il suo impegno di militante ecologista lo spinse a partecipare a diverse missioni dell’organizzazione ambientalista «Greenpeace».
Esordì nella narrativa con la raccolta di racconti Cronache di Pietro Nessuno (1969), cui sono seguiti Le paure, le vite, le morti e altre allucinazioni (1986) e Taccuino di viaggi (1987). Si impose definitivamente con il romanzo Il vecchio che leggeva romanzi d’amore (1989), cui fecero seguito Il mondo alla fine del mondo (1989), Un nome da torero (1994), storia di spionaggio ambientata fra la Patagonia e la Germania, La frontiera scomparsa (1994), l’originale libro di viaggi Patagonia Express (1995) e la favola-parabola Storia di una gabbianella e del gatto che le insegnò a volare (1996).
Il piacere di narrare e l’impegno politico e ambientalista s’intrecciarono nelle opere successive: Incontro d’amore in un paese in guerra (1997), Diario di un killer sentimentale (1998), Cronache dal cono sud (2006), che dall’opposizione di principio a qualunque guerra estrae una riflessione amara e lucida sui primi anni del millennio e il libro di racconti La lampada di Aladino (2008).
Tra gli ultimi romanzi ricordiamo: Ritratto di gruppo con assenza (2010), Ultime notizie dal sud (2011), Tutti i racconti (2012), Storia di un gatto e del topo che diventò suo amico (2012), Storia di una lumaca che scoprì l'importanza della lentezza (2013) e L'avventurosa storia dell'uzbeko muto (2015), Storia di un cane e del bambino a cui insegnò la fedeltà (2015), La fine della storia (2016), Storie ribelli (2017). 
A fine febbraio 2020 viene ricoverato a Oviedo per aver contratto il coronavirus, a seguito di una lunga degenza muore il 16 aprile 2020.
L'editore italiano di riferimento di Luis Sepúlveda è Guanda.