Nato e cresciuto nel Bronx, allora abitato in gran parte da italoamericani, frequenta scuole cattoliche fino agli studi universitari; l'influenza degli studi cattolici traspare in molti dei suoi scritti e principalmente in Underworld (1997).
Finiti gli studi, inizia a lavorare come pubblicitario e ad interessarsi di arte e musica, particolarmente al jazz e alla scrittura. Nel 1971 pubblica il suo primo romanzo, Americana, tradotto in italiano solo nel 2000. Nel 1972 pubblica End Zone e l’anno successivo Great Jones Street (tradotto in italiano nel 1997) che narra di un artista rock ritiratosi a vivere in un ambiente spoglio.
Alla fine degli anni Settanta intraprende un lungo viaggio formativo in Medio Oriente e in India, successivamente si trasferisce in Grecia dove vive per tre anni e scrive il suo ottavo romanzo, I nomi.
Torna quindi negli Stati Uniti dove scrive Rumore bianco con cui, nel 1985, vince il National Book Award.
Da allora ha prodotto altri notevoli opere che lo hanno incoronato come uno dei maggiori scrittori americani di questo passaggio di millennio: figura centrale del cosiddetto postmodernismo insieme a Thomas Pynchon e Paul Auster, il primo più vecchio e considerato oramai un classico e l’altro più giovane ed eclettico.
Tra i suoi libri ricordiamo anche Libra (1988), Underworld (1997), Body art (2001), Cosmopolis (2003), L'uomo che cade (2007), Punto Omega (2010), La stella di Ratner (2011), Zero K (2016) e Il Silenzio (2021). In Italia negli ultimi anni è pubblicato da Einaudi.