È stato un filologo classico conosciuto per il suo lavoro sulla mitologia e sulla religione greca, oltre che storico delle religioni.
Nel 1892, entrò nella Evangelisches Stift Tübingen, la scuola evangelica di Tubinga dove nel passato si erano diplomati Hölderlin, Hegel e Schelling.
In seguito completò la sua abilitazione all'insegnamento presso l'Università di Monaco di Baviera.
Nel 1913 Otto venne nominato professore di letteratura latina a Basilea, trasferendosi alla neonata Università di Francoforte dove resterà per i successivi venti anni.
Otto contribuì all'edizione critica delle opere inedite di Nietzsche insieme insieme a Martin Heidegger.