Nata e cresciuta a New York (nel Bronx), ma di origini iralndesi, è nota in tutto il mondo come la «regina del giallo americano».
Mary Theresa Eleanor Higgins Clark ha raccontato di essersi «ammalata di scrittura» all'età di 7 anni, essendo gli irlandesi spesso «narratori nati».
La sua vita è stata segnata da una serie di tragedie personali: a 11 morì il padre e a 15 anni dovette andare a lavorare per aiutare a mantenere la famiglia; sposata a Warren Clark, restò vedova a 35 anni. Dopo diversi rifiuti, nel 1975 riuscì a pubblicare il suo primo libro, Dove sono i bambini, diventato presto un libro molto amato.
È stata autrice di numerosissimi bestseller, in Italia editi da Sperling & Kupfer, come Un colpo al cuore (2008), La culla vuota (2008), La figlia prediletta (2009), Dimmi dove sei (2009), Due bambine in blu (2010), e dell'autobiografia Una luce nella notte (2006). Ha firmato cinque mystery assieme alla figlia Carol. Ex presidente della Mystery Writers of America, ha diviso il tempo tra l'attività di scrittrice e quella di nonna di molti nipoti.
Ha inoltre vinto il Premio Agatha Christie alla carriera.
Nel 2017 è uscito La sposa era vestita di bianco, scritto a quattro mani con Alafair Burke, e nel 2019 Sperling & Kupfer ha tradotto L'ultimo ballo e un secondo romanzo - Non chiudere gli occhi -, ancora scritto con Alafair Burke, figlia del celebre scrittore James Lee Burke. L acollaborazione è continuata con Perché mi appartieni (Sperling & Kupfer, 2021) e con Dove sono i bambini ora? (Sperling & Kupfer, 2023). 
La notizia della sua scomparsa è stata data «con grande tristezza» dal suo editore Carolyn K. Reidy, AD di Simon & Schuster, specificando che l'autrice di decine di bestseller si è spenta il 31 gennaio 2020 in Florida per "complicazioni legate all'eta' anziana".