Sin da piccolo rivela il suo genio: a tre anni ha già letto la Bibbia, a dieci tutti i testi di filosofia, storia, scienza e poesia del padre insegnante.
A tredici anni è campione di ortografia del Kansas.
Dopo aver fatto svariati mestieri, nel 1912 comincia a scrivere per riviste e settimanali e pubblica romanzi psicologici che non hanno fortuna, tra cui citiamo Due rampe per l'abisso (1929).
Nel 1934 pubblica Fer-de-Lance (La traccia del serpente), il primo volume delle inchieste di Nero Wolfe. Il successo si ripete regolarmente per tutti i  successivi volumi, sfornati pressappoco al ritmo di uno all'anno. Nero Wolfe e Archie Goodwin saranno alla fine protagonisti di 47 volumi tra romanzi e raccolte di racconti. 
Nel 1959 viene premiato con il Mistery Writers of America Grand Master.