Figlio di Luigi Muccino, dirigente RAI, e Antonella Cappuccio, pittrice affermata soprattutto nei circoli intellettuali romani, è il più piccolo di tre figli. Il fratello maggiore Gabriele è un famoso regista e la sorella Laura si occupa di casting. La sua carriera cinematografica inizia nel 1999 quando, a soli diciassette anni, scrive assieme al fratello maggiore Gabriele ed interpreta il film Come te nessuno mai, diretto dallo stesso Gabriele. Dopo aver avuto un piccolo ruolo in Un delitto impossibile (2001) di Antonello Grimaldi, torna a lavorare con il fratello prima in L’ultimo bacio (2001), poi in Ricordati di me (2003). È poi nel cast del thriller di Dario Argento Il Cartaio (2004) ed è anche il protagonista della commedia sentimentale Che ne sarà di noi (2004) di Giovanni Veronesi, con il quale è anche autore della sceneggiatura. Nel 2005 partecipa al film a episodi Manuale d’amore, sempre diretto da Veronesi, sul set del quale incontra Carlo Verdone, con il quale decide di scrivere e girare un film insieme, Il mio miglior nemico, uscito a marzo 2006. Sempre nel 2006 pubblica il suo primo romanzo, Parlami d’amore, scritto a quattro mani con la sceneggiatrice Carla Vangelista. Nel gennaio 2007 annuncia di voler curare la regia della trasposizione cinematografica del romanzo, di cui sarà anche sceneggiatore e protagonista e il film esce nelle sale nel 2008. Alla fine del 2010 esce il suo secondo film come regista (da lui anche interpretato), Un altro mondo, tratto dall'omonimo romanzo di Carla Vangelista.