Figlio di Janet Murray e Robert McKay , Winsor cambierà poi il suo cognome in McCay.
Il padre ha lavorato come trasportatore, droghiere, agente immobiliare.
Le origini di Winsor sono tuttora oggetto di controversia: non sono noti infatti né luogo né data di nascita. Nonostante egli abbia affermato di essere nato a Spring Lake, in Michigan, nel 1871, la sua lapide riporta come anno il 1869.
Un censimento dell'epoca, lo vuole nato in Canada nel 1867.
Il nome completo è Zenas Winsor McKay (in onore del datore di lavoro di suo padre, Zenas G. Winsor). In seguito abbandona il nome "Zenas".
Studia alla Cleary School of Penmanship di Ypsilanti per diventare un businessman. S'imbatte però in un insegnante, John Goodison, del Michigan State Normal College, che gli impartisce alcune lezioni sui fondamenti della prospettiva. Essendo Goodison un pittore e decoratore di vetrate, è facile intravvedere nel successivo lavoro di McCay un debito nei confronti di quella concezione cromatica.
Nel 1889 McCay si trasferisce a Chicago, per studiare allo School of the Art Institute of Chicago ma, a causa delle ristrettezze in cui versa, deve cercarsi un lavoro.
E lo trova: impiegato alla National Printing and Engraving Company, s'impratichisce di xilografie (essenzialmente prodotte per manifesti circensi e teatrali). Agli inizi del decennio successivo si trasfersce a Cincinnati, dove lavora come artista per il Kohl and Middleton's Vine Street Dime Museum.
Nel 1906 McCay inizia a esibirsi nei chalk talk, spettacoli ascrivibili al genere vaudeville che furono molto popolari a cavallo fra Ottocento e Novecento.
Questo tipo di spettacolo  prevede che un attore intrattenga il pubblico monologando su vari argomenti, e contemporaneamente tracci caricature o disegni umoristici su una lavagna con un gesso (il chalk relativo alla talk, per l'appunto). Nel suo sketch The Seven Ages of Man McCay disegna due volti e illustra live gli effetti di un processo di invecchiamento su di essi.
La prima importante serie a fumetti di McCay è Tales of the Jungle Imps by Felix Fiddle. L'opera,pubblicata in 43 puntate nel 1903 sul giornale The Cincinnati Enquirer consiste in una striscia basata sulle poesie di George Randolph Chester, giornalista e redattore dell'Enquirer dell'epoca.
I racconti hanno per protagonisti animali selvaggi, e illustrano i tanti modi in cui essi sopravvivono in un mondo progressivamente divenuto a loro ostile.
Le sue serie a strisce successive, Little Nemo in Slumberland e Dream of the Rarebit Fiend (IL sogno di un divoratore di crostini) sono ambientate nel mondo dei sogni.
Questa ambientazione onirica permette a McCay di sciorinare un repertorio di situazioni fantastiche e di grande suggestione visiva, fatto questo che unito al nitore stilistico e alla pulizia formale del tratto dell'artista, sortisce un risultato il cui impatto è evidente ancora oggi.
Per il linguaggio del fumetto nella sua evoluzione storica, McCay riveste un'importanza difficile da sopravvalutare.
Winsor McCay, nel corso della sua carriera ha anche realizzato diversi, importanti filmati di animazione, in cui ogni frame era disegnato a mano dallo stesso artista (occasionalmente dai suoi collaboratori).