Nacque a Vienna da padre croato e madre ebrea sefardita.
Sin da bambino si dimostrò estremamente ricettivo e versatile: conosceva l'italiano, il francese e il tedesco e poteva parlare questi idiomi alla stregua di lingue madri.
Imparò in seguito il croato, il greco antico e lo spagnolo, il portoghese, lo hindi e altri idiomi.
Prestò servizio come assistente parrocchiale a New York. Nel 1956, fu nominato vice-rettore dell'Università Cattolica di Porto Rico, e nel 1961 fondò il Centro Intercultural de Documentación (CIDOC) a Cuernavaca in Messico, un centro di ricerca che realizzava corsi per i missionari del Nord America.
Ordinato sacerdote a Roma nel 1951 e attivo nelle diocesi di New York, Ponce (Puerto Rico) e Cuernavaca (Messico), interruppe volontariamente l’esercizio pubblico del sacerdozio nel 1968, a seguito del procedimento avviato a suo carico dalla Congregazione per la dottrina della fede: in questione erano le sue attività a difesa dell’autonomia religiosa e culturale dell’America latina di fronte alle ingerenze «missionarie» statunitensi.
Illich scelse allora di dedicarsi a una critica militante delle moderne ideologie e istituzioni del mondo sviluppato, e a una parallela rivendicazione dei valori «vernacolari», con libri come Descolarizzare la società, La convivialità, Nemesi medica cui negli anni Settanta arrise una notevole fortuna internazionale.
Più tardi approfondì e radicalizzò la sua critica, dirigendola sull’intera parabola del processo di modernizzazione in Occidente e sulle trasformazioni antropologiche da esso indotte (Lavoro ombra, Per una storia dei bisogni, Il genere e il sesso, Nello specchio del passato), da ultimo coinvolgendovi anche senso e destino della rivelazione cristiana (La perdita dei sensi, I fiumi a nord del futuro).
Negli ultimi anni fu colpito da una crescita tumorale sul volto che, coerentemente con la sua critica alla medicina ufficiale, tentò, senza successo, di curare con metodi tradizionali.
Fumava regolarmente oppio per lenire il dolore.
All'inizio della malattia, consultò un medico per valutare la possibilità di rimuovere il tumore, ma gli fu detto che con grande probabilità avrebbe perso la facoltà di parlare e così convisse come meglio poteva con la malattia, da lui definita "la mia mortalità"