Andrea Pazienza, figlio di Enrico Pazienza, professore di educazione artistica, e Giuliana Di Cretico. Residente da subito a San Severo, la città del padre (nonché quella "del suo pensiero"), vi trascorre l'infanzia. All'età di tredici anni, nel 1968, Pazienza si trasferisce per studio a Pescara dove realizza le scenografie di alcuni spettacoli presso il Teatro Verdi. Nella città abruzzese si iscrive al liceo artistico. In questi anni crea i suoi primi fumetti, in parte tuttora inediti, e realizza una serie di dipinti. Nel 1974 si iscrive al DAMS di Bologna, vivendo gli anni della contestazione giovanile, sfondo del fumetto Le straordinarie avventure di Pentothal, primo lavoro di Pazienza pubblicato («Alter Alter», 1977). Incontra altri artisti e scrittori come: Pier Vittorio Tondelli, Enrico Palandri, Giacomo Campiotti, Gian Ruggero Manzoni, Freak Antoni. Nel 1977, con Filippo Scozzari, Stefano Tamburini, Massimo Mattioli e Tanino Liberatore. Col gruppo di «Cannibale» e con Vincenzo Sparagna, fonda nel 1980 il mensile «Frigidaire», sulle cui pagine fa la sua comparsa Zanardi. La collaborazione con Frigidaire rivela un Pazienza, autore estremamente prolifico. Realizza soggetti e disegni per decine di storie in bianco e nero, a colori, e persino con tecniche miste. Tra i personaggi, Francesco Stella, L'investigatore senza nome, Pertini. Realizza anche molte copertine, un calendario, alcuni poster, e molti spot grafici. Non disdegna contributi di autori meno noti nelle sue storie (Nicola Corona, Marcello D'Angelo, un pool di coloristi per l'albo Zanardi). Pazienza si dedica anche all'insegnamento, dapprima presso la Libera Università di Alcatraz di Dario Fo. Quindi nel 1983 fonda a Bologna, in collaborazione con l'Arci locale, la Scuola di Fumetto e Arti Grafiche Zio Feininger, a fianco di Magnus, Lorenzo Mattotti, Silvio Cadelo, e altri. Qui tiene personalmente un corso fino al giugno del 1984. Pazienza firma, in questi anni, manifesti cinematografici (tra cui quello della Città delle donne di Fellini nel 1980, e quello per Lontano da dove, regia di Stefania Casini e Francesca Marciano, nel 1983), videoclip (Milano e Vincenzo di Alberto Fortis e Michelle dei Beatles per il programma di RAI UNO Mister Fantasy), copertine di dischi (come Robinson di Roberto Vecchioni e Soul Express di Enzo Avitabile) e campagne pubblicitarie. Lavora anche per l'amato mondo del teatro, realizzando scenografie e ideando locandine.
Trasferitosi a Montepulciano nel 1984 e apparentemente disintossicato dall'eroina, nel giugno 1985 conosce la fumettista Marina Comandini e, un anno dopo, la sposa. Nel frattempo continua a collaborare con le più importanti riviste italiane del fumetto, tra cui «Linus», e partecipa alla creazione del mensile «Frizzer» (che si affianca a «Frigidaire»). Collabora inoltre alla rivista «Tempi Supplementari» e, dal 1986, anche con «Avaj», supplemento al mensile «Linus», con «Tango», supplemento del quotidiano «l'Unità», con «Zut», rivista satirica diretta da Vincino, e con «Comic Art». Nel 1987 firma la scenografia dello spettacolo di danza Dai colli del coreografo Giorgio Rossi, e collabora alla sceneggiatura de Il piccolo diavolo di Roberto Benigni. E' a Montepulciano che nascono opere legate alla sua crescente passione per la poesia e la storia: "Pompeo", "Campofame" da un poema di Robinson Jeffers, "Astarte".