Scrittore, drammaturgo e traduttore francese. 
Nato in una famiglia calvinista, studierà letteratura e archeologia. La sua passione per la cultura etrusca gli vale la decisione di intrapredere un viaggio che lo porterà in Italia e lungo le coste del bacino mediterraneo.
Per ripararsi dalle fiamme scatenate dalla seconda guerra mondiale, si rifugia a Monaco, dove vive fino al 1945.
In seguito torna a Parigi, ed è qui che - due anni dopo - incontra Bona Tibertelli de Pisis (1926-2000), pittrice e nipote di Filippo de Pisis, che sposa nel 1950.
Nel 1967 è insignito del Prix Goncourt per il romanzo "La Marge", che il regista Walerian Borowczyk adatterà per il cinema (in italiano è tradotto col titolo "Il margine"). Lo stesso Borowczyk aveva girato in precedenza un documentario su Mandiargues e sulla sua peculiare collezione di oggetti pornografici antichi ("Une collection particulière" (1973)". 
Altri film sono stati tratti da sue narrazioni a carattere erotico, ma l'eros non è l'unica cifra che contraddistingue la prosa di Mandiargues.
Nel 1979 riceve il "Grand Prix de poésie" dell'Académie française.
A quella di narratore affianca un'intensa attività di traduttore: Octavio Paz, W. B. Yeats, Filippo de Pisis, Pier Antonio Quarantotti Gambini, Alberto Savinio e Yukio Mishima sono alcuni fra gli autori che M. traduce in francese.
La sua vicinanza al movimento surrealista, e la sua profonda conoscenza del mondo dell'arte lo portano a firmare le introduzioni a raccolte di opere grafiche e pittoriche di artisti come Leonor Fini (la corrispondenza con la quale è uscita nel 2010), Meret Oppenheim, Jean Dubuffet, Bernard Dufour, Max Ernst, Enrico Baj, Giorgio Morandi, Jim Amaral, Nora Orioli, Kumi Sugai, André Masson, Agustín Cardenas, Marc Chagall, Franco Gentilini, Guido Ballo, Lucio Del Pezzo, Fred Deux, Mayo, Henri Cartier-Bresson.