Figlio di un ufficiale dell'esercito che morì durante la Prima guerra mondiale, incontrò a scuola Wystan Hugh Auden con cui ebbe una relazione, ma che rimase suo amico per tutta la vita e con cui scrisse tre drammi teatrali ancora inediti in Italia. Studiò a Cambridge dove incontrò Stephen Spender che era alla Oxford University con Auden. Si trasferisce a Berlino dove scrive un romanzo e una serie di racconti (Addio a Berlino) che poi ispireranno il musical Cabaret. Nel 1931 conosce Edward Morgan Forster con cui diventa intimo amico. Nel 1932 il suo secondo romanzo, The memorial, fu pubblicato dalla casa editrice di Virginia e Leonard Woolf. Con Auden compie un viaggio in Cina e nel 1939 va a vivere negli Stati Uniti in California (nel 1946 diventerà cittadino americano) dove ottiene un lavoro come sceneggiatore cinematografico a Hollywood. Isherwood si converte poi all'induismo su cui scrive anche alcuni saggi, proseguendo nel frattempo la sua attività di romanziere. Dal 1953 fino alla morte vive con il suo compagno il pittore Don Bachardy.