Jesse Custer è un predicatore in un paesino sperduto nel Texas. I suoi parrocchiani non lo seguono e la sua fede vacilla, finché si fonde con Genesis, un'entità onnipotente sfuggita dalla sua prigione in Paradiso. Jesse, allora, decide che il suo scopo nella vita è cercare Dio e chiedergli spiegazioni dei mali che affliggono il mondo.)