La commedia, scritta intorno al 1518, rappresenta uno dei vertici della drammaturgia rinascimentale italiana. La trama ruota attorno al giovane Callimaco, innamorato della bella Lucrezia, moglie del ricco messer Nicia. Per conquistare la donna, Callimaco organizza un piano con l'aiuto del servo Ligurio e di fra' Timoteo, convincendo Nicia che l'unico modo per avere un figlio sia far bere alla moglie una pozione di mandragola. Il trucco sta nel fatto che il primo uomo che giacerà con lei morirà, rendendo necessario utilizzare un "capro espiatorio" che in realtà sarà Callimaco travestito. La genialità dell'opera risiede nella perfetta costruzione dell'intrigo e nella caratterizzazione dei personaggi. Ogni figura rappresenta un aspetto della società: Nicia è l'emblema della stupidità borghese, fra' Timoteo della corruzione ecclesiastica, Lucrezia dell'iniziale virtù che cede al piacere, Ligurio dell'astuzia al servizio dell'inganno. L'opera è una riflessione profonda sulla natura umana, sui rapporti di forza nella società e sulla vittoria dell'astuzia sulla stupidità. I temi del "Principe" ritornano qui in chiave comica: la virtù che deve piegarsi alla fortuna, l'intelligenza che trionfa sulla forza bruta, il fine che giustifica i mezzi. La critica sociale è spietata ma sottile. Machiavelli colpisce l'ipocrisia religiosa, la credulità popolare, la corruzione dei costumi, ma lo fa con tale maestria che il pubblico ride mentre riflette sulla propria società. Il finale, con la vittoria dell'amore sulla morale convenzionale, è tipico della commedia rinascimentale. Lucrezia, inizialmente riluttante, finisce per accettare con gioia la sua nuova condizione, simboleggiano il trionfo della "natura" sulle convenzioni sociali. L’influenza de La Mandragola sul teatro italiano ed europeo è stata immensa, e la sua modernità continua a stupire gli spettatori contemporanei.
