Domenico Starnone ha insegnato a lungo nella scuola media superiore e si è occupato di didattica dell'italiano e della storia (Fonti orali e didattica, 1983). L'esperienza dell'insegnamento lo ha portato a scrivere Ex cattedra e altre storie di scuola, pubblicato originariamente alla fine degli anni ottanta, e Solo se interrogato. Appunti sulla maleducazione di un insegnante volenteroso.
Per "I Classici Feltrinelli" ha introdotto, tra gli altri, Cuore di De Amicis (1993), Ultime lettere di Jacopo Ortis di Foscolo (1994) e Lord Jim di Conrad (2002). È stato redattore delle pagine culturali del “Manifesto”. Dai suoi libri sono stati tratti i film La Scuola di Daniele Luchetti, Auguri, Professore di Riccardo Milani e Denti di Gabriele Salvatores. Nel 2001 ha vinto il Premio Strega con il romanzo Via Gemito (Premio Speciale Il Molinello 2001; Premio Napoli 2001; Premio Zerilli-Marimò 2001; Premio Nazionale Corrado Alvaro 2001; Premio Selezione Campiello 2001).
Nel 2026 gli viene conferito il Premio Fondazione Il Campiello alla carriera.
Tra gli altri suoi successi ricordiamo Lacci (Einaudi 2014, The Bridge Book Award), Scherzetto (Einaudi 2016, Premio Isola d'Elba), Confidenza (Einaudi 2019), Vita mortale e immortale della bambina di Milano (Einaudi, 2021), Destinazione errata (Einaudi, 2025).