Isabella Santacroce, prima di diventare scrittrice, ha frequentato il Dams a Bologna e partecipato ad alcune mostre d’arte a Londra, Parigi, Tokyo e New York. Ha suonato per molti anni l’organo liturgico a Vienna tenendo diversi concerti. Ha esordito giovanissima, appena quindicenne, nella poesia, con alcuni scritti censurati in Italia. L’esordio letterario è a metà degli anni Novanta, con la pubblicazione di Fluo, primo libro della “Trilogia dello spavento”, cui seguirono Destroy e Luminal. Destroy in particolar modo è diventato un caso letterario in Italia e il nome della Santacroce è stato accostato al gruppo dei Giovani Cannibali. Assieme ad alcuni di essi, come Scarpa, Nove, Ammaniti, Brizzi, Ottoneri, Ragagnin, e con Tommaso Labranca e il cantante Garbo, partecipò nel 1997 al progetto per la creazione di un movimento filosofico-letterario, il Nevroromanticismo, che avesse come campo di indagine l’inquietudine dell'esistenza. Nel novembre del 1998 ha pubblicato Kurt Cobain and Courtney Love. Canzoni maledette, una raccolta di traduzioni dei testi delle più rappresentative canzoni dei Nirvana e delle Hole. Conclusa la “Trilogia dello spavento”, Isabella Santacroce cambia il proprio linguaggio, rimanendo fedele ai propri temi e nel 2001 pubblica Lovers. Il nuovo linguaggio adottato nel libro cerca di avvicinarsi il più possibile a una scrittura fatta di suoni, tanto da essere definita dall’autrice una scrittura per il puro sentire. Proprio basata sul suono è stata l’esperienza che l’ha vista protagonista nel 1999 con la cantautrice senese Gianna Nannini. Frutto della collaborazione fu l’album "Aria", uscito il 26 aprile 2002 e il cartone animato "Momo", per il quale la scrittrice ha collaborato ai testi. Zoo è il primo romanzo pubblicato con Fazi Editore, seguito nel 2007 da V.M. 18. Per Rizzoli ha pubblicato Lulù Delacroix nel 2010. Nel 2012 esce per Bompiani Amorino.
Del 2015 Supernova (Mondadori), del 2024 Magnificat Amour (il Saggiatore).