Completati gli studi in un collegio di gesuiti a Barcellona, inizia a lavorare nella pubblicità, diventando direttore creativo di una importante agenzia. Inizia la sua carriera letteraria nel 1993 con Il principe delle nebbie, prima parte della trilogia della nebbia. Nel 2001 esce il primo romanzo per adulti, L'ombra del vento, che si trasforma subito in un fenomeno letterario internazionale con otto milioni di copie vendute nel mondo.
Nel 2008 con Il gioco dell'angelo il successo viene confermato. Il 2009 è l'anno di Marina, seguito da Il Palazzo della Mezzanotte (2010), Le luci di settembre (2011), Il principe della nebbia (2011). Le sue opere sono state tradotte in più di quaranta lingue e hanno ottenuto prestigiosi premi e riconoscimenti internazionali. Nel 2012 esce in Italia la terza parte della saga inaugurata con L'ombra del vento: è Il prigioniero del cielo.
Nel 2013 Mondadori riunisce in un volume i tre romanzi della Trilogia della nebbia, che si conlcude nel 2016 con l'uscita, sempre per Mondadori, de Il labirinto degli spiriti.
Zafón ha vissuto a Los Angeles dal 1993 al 2020, anno in cui muore dopo una lunga malattia. Nel 2021 esce per Mondadori la raccolta di racconti che lo scrittore ha voluto lasciare ai suoi lettori dal titolo La città di vapore.