Attore statunitense. Laureatosi in architettura a Princeton, dopo avere recitato a Broadway debutta a Hollywood in Ultime notizie (1935) di T. Whelan. Il primo ruolo da protagonista arriva nel 1936 in Nata per danzare di R. Del Ruth, e la sua stella si afferma con grande rapidità grazie a una recitazione garbata, un'affabilità istintiva e un misurato talento interpretativo che ne fanno l'attore in cui il pubblico americano si identifica con maggiore trasporto. Recita con grande assiduità in numerosi film di successo, tra cui L'eterna illusione (1938) e Mister Smith va a Washington (1939) di F. Capra, Questo mondo è meraviglioso (1939) di W.S. Van Dyke ii, e, nel 1940, Scrivimi fermo posta di E. Lubitsch, Bufera mortale di F. Borzage e Scandalo a Filadelfia di G. Cukor. Dopo aver combattuto la seconda guerra mondiale, torna al successo con il personaggio cui, più di ogni altro, è legato il suo nome: l'onesto sognatore George Bailey di La vita è meravigliosa (1946) di F. Capra. Nel 1948, in Nodo alla gola, collabora con A. Hitchcock che lo dirige ancora in La finestra sul cortile (1954), L'uomo che sapeva troppo (1956) e La donna che visse due volte (1958), esaltando la situazione narrativa dell'uomo comune alle prese con eventi straordinari. Negli anni '50 (inaugurati dalla bizzarra parentesi di Harvey, 1950, di H. Koster) S. matura il suo personaggio svincolandosi dalla caratterizzazione di timido e onesto americano medio e ritagliandosi ruoli memorabili in Il più grande spettacolo del mondo (1952) di C.B. DeMille e Anatomia di un omicidio (1959) di O. Preminger. Il genere che più lo vede protagonista in questo decennio è il western, grazie soprattutto al sodalizio artistico con A. Mann, che lo dirige in numerosi capolavori tra i quali spiccano Winchester '73 (1950), Lo sperone nudo (1953) e L'uomo di Laramie (1955). Ancora due grandi episodi dell'epopea del West nel decennio successivo con Cavalcarono insieme (1961) e L'uomo che uccise Liberty Valance (1962) di J. Ford, cui seguono Il volo della fenice (1966) di R. Aldrich e una lunga serie di western conclusa con Il pistolero (1976) di D. Siegel. Nell'ultima parte della carriera dirada le sue interpretazioni al cinema, apparendo solo in un film televisivo e in alcuni documentari dedicati alla storia di Hollywood, nella quale occupa un posto di assoluto rilievo.